Trình bày DDH, phổ TD, cơ chế, TDKMM của Aminosid

* Cấu trúc:

– Aminoglycosid có cấu trúc heterosid gồm hai phần: phần Genin và phần Đường.
– Genin: Aminocyclitol (1,3 hoặc 1,4 diaminocyclitol)
– Đường: Đường amin 5 cạnh hoặc 6 cạnh.

* Phân loại: 

– Nguồn gốc tự nhiên: Streptomycin, Neomycin, Kanamycin, Tobramycin,
Gentamicin, …
– Bán tổng hợp: Amikacin, Dibekacin, Dihydrostreptomycin.

* Dược động học:

– Là kháng sinh phụ thuộc vào liều, sử dụng chỉ số Cmax/MIC => Dùng liều  và 1-2 lần trong ngày, không chia nhỏ liều. Dùng trong thời gian ngắn (trừ trường hợp nhất định mới dùng thời gian dài như bệnh lao), chú ý theo
dõi độc tính trên tai và thận.
– Hấp thu:
+ Aminoglycosid là các cation phân cực, phân tử cồng kềnh không qua được màng nhầy niêm mạc ruột nên rất ít được hấp thu khi dùng theo đường tiêu hóa => Không dùng đường uống.
+ Thuốc được hấp thu tốt, nhanh khi dùng theo đường tiêm. Nồng độ đỉnh đạt được trong vòng 30 đến 90 phút sau khi tiêm.

* Phân bố:

– Phân bố rộng: dịch màng tim, màng bụng, màng phổi, màng hoạt dịch và dịch apxe, cổ trướng…
– Không vào được trong tế bào, hệ thần kinh trung ương và mắt. (do quá thân nước). => Không điều trị được nhiễm khuẩn nội bào như macrolid và không bao giờ qua được màng não nếu không bị viêm (khi bị viêm
cũng chỉ khuếch tán rất ít).
– Ngoại trừ streptomycin, các aminoglycosid khác đều có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương rất thấp (<10%) => Streptomycin có tương tác thuốc.
– Chuyển hóa và thải trừ:
+ Không bị chuyển hóa tại gan
+ Được thải trừ gần như hoàn toàn ở dạng hoạt tính nhờ quá trình lọc cầu thận, chỉ một phần rất nhỏ được tái hấp thu ở ống thận. Phần lớn thuốc được thải trừ trong vòng 24 giờ, trong đó sự thải trừ xảy ra rất nhanh trong 12 giờ đầu.
+ Thông thường, thời gian bán thải của các aminoglycosid là từ 2-3 giờ. Trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, t1/2 kéo dài, với amikacin có thể lên tới 30 đến 86 giờ => Hiệu chỉnh liều cho người suy thận. (+độc tính với thận & tai).

* Cơ chế tác dụng:

– Aminoglycosid muốn vào được TB vi khuẩn cần có hệ vận chuyển phụ thuộc oxy => chỉ tác dụng trên VK hiếu khí.
– Các aminoglycosid gắn vào tiểu đơn vị 30S của ribosom => gây biến dạng ribosom và tác động đến quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn theo 3 cách:
+ Cản trở hình thành phức hợp khởi đầu.
+ Gây đọc sai mã tiểu đơn vị 30s => chuỗi peptid không đúng trình tự => protein lạ => gây độc vi khuẩn => vi khuẩn bị tiêu diệt.
+ Chuyển các polysom thành monosom => không tổng hợp được chuỗi peptid mới => AG là kháng sinh diệt khuẩn.

* Phổ tác dụng:

– Đặc trưng với phổ tác dụng trên vi khuẩn Gr(-) hiếu khí.
– Một số chủng vi khuẩn Gr (+).
– Mỗi loại chất trong nhóm lại có hoạt tính nổi trội trên một hay một vài chủng vi khuẩn.
– Ví dụ: Streptomycin nhạy cảm với Mycobacterium (lao, phong,…), Kanamycin nhạy cảm trên các vi khuẩn này nhưng yếu hơn Streptomycin. Gentamicin có hoạt tính mạnh trên cả hai gram vi khuẩn, đặc biệt nhạy cảm với Ps. aeruginosa; tuy nhiên hoạt lực thấp hơn Tobramycin.

– Phổ chung: Serratia spp, Proteus spp, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp, Enterobacter spp, E. Coli, Acinetobacter spp, Providencia spp, Flavobacter spp, M. Tuberculosis….
– Aminoglycosid còn có tác dung hiệp đồng với các kháng sinh khác: β – lactam, polypeptid, quinolon, vancomycin, fosfomycin… (nói cách khác là phối hợp được với các kháng sinh kháng khuẩn khác).

* Cơ chế đề kháng kháng sinh:

– Kháng thuốc tự nhiên:
+ Các vi khuẩn kị khí không có hệ vận chuyển phụ thuộc oxy kháng lại Aminoglycosid
+ Enterococci và Streptococci có thành tế bào ngăn cản vận chuyển thuốc.
– Kháng thuốc thu được:
+ Biến đổi thuốc bằng các quá trình phosphoryl hóa thuốc => thuốc mất tác dụng. Các enzym adenyl hóa (được mã hóa bởi plasmid) và enzym acetyl hóa là các enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế
quan trọng nhất.
+ Đột biến đích tác dụng: Đột biến chromosom, ví dụ như đột biến gen mã hóa protein đích ở tiểu thể 30S của ribosom vi khuẩn.
+ Giảm tính thấm của thành tế bào vi khuẩn đối với thuốc.

* Chỉ định:

– Kháng sinh aminoglycosid được chỉ đinh điều trị các bệnh nhiễm khuẩn do Gr(-).
– Nhiễm khuẩn toàn thân, cục bộ: Gentamicin, Tobramycin, Sisomicin, Dibekacin, Netilmicin, Amikacin. Tiêm bắp.
– Nhiễm trùng tiêu hóa, dùng tại chỗ: Neomycin, Framycetin, Paramomycin, Dihydrostreptomycin. Đường dùng là uống (cho nhiễm khuẩn tiêu hóa) và dùng ngoài.
– Lao, dịch hạch: Streptomycin, tiêm bắp.
– Dự phòng phẫu thuật.
– Phối hợp với kháng sinh khác:
+ Phối hợp với penicillin có tác dụng hiệp đồng trong điều trị viêm màng trong tim do Enterococcus.
+ Phối hợp với vancomycin hoặc penicillin kháng penicillinase làm tăng tác dụng diệt khuẩn đối với chủng tụ cầu vàng Staphylococcus aureus.

* TDKMM:

– Độc tính trên tai: Bao gồm độc tính trên thính giác và tiền đình do đó là rối loạn chức năng thính giác như ù tai chóng mặt, giảm thính lực, điếc không hồi phục
– Độc tính trên thận: Gây tổn thương, hoại tử ống thận, viêm thận kẽ có hồi phục
– Ức chế thần kinh cơ: Thuốc ức chế giải phóng acetylcholin tiền synap đồng thời giảm sự nhạy cảm ở hậu synap gây block thần kinh cơ.
– Dị ứng: Mày đay, ban da, viêm da tróc vẩy.